Na przestrzeni ostatnich lat dowiedziono, że na losy leku w ustroju, jego metabolizm i działanie wpływa mikrobiota jelitowa. W zasadzie interakcja między lekami a mikrobiotą jest dwukierunkowa– konkretne grupy leków
mogą prowadzić do zmiany składu i funkcji mikrobioty, ale- jak się okazuje- także mikroby mogą wpływać na skuteczność leczenia.
Które grupy leków najsilniej oddziałują na ekosystem jelitowy? Poza antybiotykami cały szereg farmaceutyków “nieantybiotycznych” może zmieniać skład mikrobioty jelitowej. Ciekawym i rozwojowym obszarem nauki jest farmakomikrobiomika, która bada złożone interakcje między mikrobiomem jelitowym, gospodarzem i lekami, a w przyszłości może przynieść znaczące postępy w medycynie spersonalizowanej.
Leki a mikrobiota
Przewód pokarmowy człowieka jest skolonizowany różnymi mikroorganizmami, które są bardzo podatne na działanie czynników środowiskowych. Już 10 dni diety bazującej na wysoko przetworzonych produktach, zasobnych w tłuszcze nasycone i cukry proste, powoduje spadek różnorodności mikrobioty nawet o 40%. Badanie w kohorcie populacji ogólnej wykazało, że wiele leków jest powiązanych ze zmienionym składem mikrobiomu jelitowego. Analiza in vitro ponad 1000 wydawanych leków wykazała, że leki także nieantybiotykowe mogą również hamować wzrost szczepów bakterii jelitowych [1].
Powszechnie stosowane leki: inhibitory pompy protonowej, metformina, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (leki przeciwdepresyjne) czy środki przeczyszczające wpływają na skład i funkcję mikrobioty jelitowej.
Wśród powszechnie stosowanych leków wpływających na skład mikrobioty wymieniane są antybiotyki, inhibitory pompy protonowej, niesteroidowe leki przeciwzapalne, metformina, a także preparaty żelaza czy doustna antykoncepcja hormonalna.
Antybiotyki
Badania wskazują, że nawet krótkotrwałe terapie lekami przeciwdrobnoustrojowymi prowadzą do długofalowych zmian w składzie mikrobioty (tygodnie, miesiące, a nawet lata). Warto podkreślić, że choć antybiotykoterapia w istocie przyczyniła się do walki z chorobami zakaźnymi i istotnie wpłynęła na długość życia, to nadmierna ekspozycja na te leki prowadzi do różnych niebezpiecznych powikłań. Wczesne narażenie na antybiotyki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem otyłości, alergii czy chorób autoimmunologicznych w późniejszych latach życia [2]. Leczenie antybiotykami zmniejsza ogólną różnorodność gatunków mikrobioty jelitowej, w tym utratę niektórych ważnych taksonów, powodując tym samym zmiany metaboliczne, zwiększając podatność jelit na kolonizację i stymulując rozwój antybiotykooporności bakterii [3].
Ze względu na częste występowanie biegunek poantybiotykowych rutynowo zalecana jest suplementacja probiotyczna, która może zmniejszać ryzyko tego działania niepożądanego nawet o 42%. Kluczowe są jednak dwie kwestie w kontekście skutecznej probiotykoterapii podczas stosowania antybiotyku. Po pierwsze – należy korzystać ze szczepów probiotycznych o udokumentowanym działaniu klinicznym. W tym przypadku będą to: Saccharomyces boulardii, LGG czy Lactobacillus plantarum 299v. Po drugie – probiotyk powinien być włączony najpóźniej w drugiej dobie od rozpoczęcia antybiotykoterapii, aby zapobiegać rozwinięciu się biegunki [4]. Kiszonki czy produkty fermentowane nie są zastępstwem dla probiotyków podczas kuracji antybiotykiem, o czym przeczytacie tutaj: Probiotyk do antybiotyku – wszystko jedno jaki?
Ważny protip: jeżeli na stałe przyjmujemy doustną antykoncepcję hormonalną i jesteśmy w trakcie antybiotykoterapii, pamiętajmy o dodatkowej antykoncepcji niehormonalnej przez całą terapię antybiotyczną, jak i przez 7 dni po jej zakończeniu.
Inhibitory pompy protonowej i NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne)
Kolejną grupą leków oddziałującą na skład mikrobioty są leki z grupy przeciwbólowych/przeciwzapalnych, a także te stosowane jako zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego (IPP) w przypadku refluksu czy zgagi. Skala nadużyć tych grup leków jest bardzo duża – szacuje się, że w przypadku IPP nawet 70% pacjentów stosuje je poza wskazaniami. Przewlekłe stosowanie obu grup leków może nieść negatywne konsekwencje dla mikrobioty poprzez modyfikację jej składu i rozwój dysbiozy. Tu wskażę na ciekawe badanie Marlicza W. i wsp. (2014) z użyciem kapsułki endoskopowej, które wykazało, że dodatek leku z grupy IPP do niesteroidowego leku przeciwzapalnego (co jest częstym połączeniem, mającym zapobiegać nadżerkom w żołądku i dwunastnicy) paradoksalnie nasiliło toksyczne działanie leku NLPZ na śluzówkę jelita cienkiego i było niezależnym czynnikiem ryzyka enteropatii [5]. Ponadto wskazuje się na związek między przewlekłym stosowaniem IPP a zwiększonym ryzykiem SIBO (przerost bakteryjny jelita cienkiego – czyli sytuacja, w której bakterie zaczynają zasiedlać się tam, gdzie nie powinny). Pojawiają się wtedy bóle brzucha, wzdęcia czy przewlekłe biegunki. Kluczowe, aby farmakoterapia była poparta rzeczywistymi wskazaniami i nie była nadużywana, co pozwoli na zredukowanie działań niepożądanych i maksymalizację efektów prowadzonej terapii.
W pracach z wykorzystaniem kapsułki endoskopowej wykazano, że nawet małe dawki NLPZ wywołują nadżerki i owrzodzenia w jelicie cienkim.
[5]
Inne leki “nieantybiotyczne”
Wśród leków i preparatów, które warto omówić w kontekście negatywnego wpływu na mikrobiotę są także związki żelaza. Niedobór żelaza jest dość częstym niedoborem zarówno w krajach rozwijających się, jak i w cywilizacjach zachodnich. Niedobory żelaza oraz niedokrwistość mikrocytarna (anemia z niedoboru żelaza) wymagają interwencji w postaci wyrównania żelaza w ustroju – po raz kolejny kluczowe jest włączenie suplementacji na podstawie badań i rzeczywistych wskazań, bo nadmiary żelaza w organizmie niosą negatywne konsekwencje zdrowotne.
Żelazo jest pierwiastkiem, które ma ograniczoną wchłanialność z przewodu pokarmowego i w związku z tym wszelkie jego nadmiary mogą się kumulować w tkankach oraz jelicie. Niezaabsorbowane żelazo wykazuje działanie cytotoksyczne wobec enterocytów, czyli komórek jelita, wzmaga stres oksydacyjny i stan zapalny. Nadmiar żelaza, który odkłada się w jelicie grubym jest także niekorzystny dla mikrobioty, ponieważ stanowi pożywkę dla bakterii patogennych. Badania wykazały, że nadmiary żelaza sprzyjają rozwojowi bakterii patogennych: Escherichia coli, Clostridium czy Enterococcus, przy jednoczesnym spadku komensali: Lactobacillusów, Bifidobakterii czy Prevotelli.
Co ciekawe, pojawiło się też badanie, które wykazało, że jakość mikrobioty także ma wpływ na absorpcję żelaza. Badano próbki kału od kobiet ze stwierdzoną niedokrwistością z niedoboru żelaza i wykazano niższą zawartość Lactobacillusów w porównaniu do osób bez anemii. Lactobacillusy, odpowiadając za produkcję kwasu mlekowego, obniżają pH i zwiększają biodostępność żelaza niehemowego (z diety, z posiłków roślinnych), poprawiając jego wchłanianie [6].
Odpowiednie techniki przerabiania żywności: moczenie, fermentacja czy gotowanie wpływają na poprawę biodostępności żelaza niehemowego, czyli zawartego w produktach roślinnych.
Spośród leków, które oddziałują na skład mikrobioty jelitowej wymienia się między innymi: statyny, leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym (inhibitory ACE), a także metforminę. Tę ostatnią możną potraktować jako lek “o dwóch twarzach”, ponieważ może odpowiadać zarówno za negatywne, jak i pozytywne oddziaływania na mikrobiotę. Zwykle rozpoczynając terapię metforminą lub zwiększając jej dawkę, można zaobserwować dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego: bóle brzucha, biegunki, zaparcia spowodowane zwiększoną obfitością bakterii E.coli odpowiadającej za takie efekty. Natomiast w badaniach odnotowano także możliwy korzystny wpływ metforminy na ekosystem jelitowy: może zwiększać liczebność bakterii wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), a te mogą pośredniczyć w terapeutycznym działaniu metforminy. Zaobserwowano również, że leczenie metforminą zwiększa liczebność bakterii rozkładających mucynę Akkermansia muciniphila [7].
W związku z różną tolerancją leków przez pacjentów zaczęły się mocne poszukiwania przyczyny, z powodu której u jednej osoby dane leczenie jest bardziej skuteczne, a u innej – mniej lub generuje działania niepożądane. Badania wskazują, że mikrobiota może być zaangażowana w metabolizm leków i ich skuteczność kliniczną. Nowym obszarem badającym te zależności jest farmakomikrobiomika, która bada wzajemne oddziaływanie zmienności mikrobiomu oraz reakcji i rozmieszczenia leków (wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania) i w przyszłości może okazać się kluczem w projektowaniu leków i terapii spersonalizowanej [7].
Farmakomikrobiomika – pierwszy krok w kierunku medycyny spersonalizowanej?
W drugiej części przygód o Harrym Potterze pojawia się postać bazyliszka ukrytego w Komnacie Tajemnic, który ma moc petryfikowania ludzi i stanowi zagrożenie dla Hogwartu. To, co dzieje się w Komnacie, wpłynie na całą szkołę i odwrotnie. Takiego porównania używa w swojej publikacji Cussotto (2018), traktując mikrobiotę jelitową jak swojego rodzaju “komnatę”, która rzutuje na funkcjonowanie całego organizmu. Różnorodny ekosystem jelitowy jest nie tylko kluczowy dla prawidłowych funkcji trawiennych i jelit, ale także zdrowia metabolicznego czy kondycji psychicznej.
Indywidualne reakcje na konkretny lek różnią się znacznie zarówno pod względem skuteczności, jak i toksyczności. Doniesiono, że odsetek odpowiedzi na powszechnie stosowane w wielu różnych chorobach leki zwykle mieści się w zakresie 50–75%, co wskazuje, że nawet połowa pacjentów nie odnosi żadnych korzyści [7]. Coraz więcej dowodów sugeruje, że mikrobiom jelitowy może oddziaływać na metabolizm leków, przez co może wpływać na odpowiedź pacjenta na prowadzone leczenie. Farmakomikrobiomika (bo o niej mowa) to nowy obszar nauki zajmujący się badaniem interakcji między lekami a mikrobiotą. Badania wskazują, że mikrobiota może wpływać na odpowiedź pacjenta na lek poprzez enzymatyczną transformację struktury leku i zmieniać jego biodostępność, bioaktywność czy też toksyczność.
Bardzo intrygujący przykład wpływu drobnoustrojów na odpowiedź na lek można zaobserwować w ostatnich postępach w skuteczności immunoterapii, gdzie odpowiedź na terapie bywa często niejednorodna (m.in. w przypadku blokerów PD-1/PD-L1 lub terapię anty-CTLA4). W badaniu Gopalakrishnan i wsp. (2017) porównującym skład drobnoustrojów jelitowych u 112 pacjentów z czerniakiem poddawanych terapii anty-PD-1 wykazano, że pacjenci reagujący na immunoterapię mieli większą różnorodność drobnoustrojów jelitowych i większą liczbę Clostridiales, Ruminococcaceae i Faecalibacterium. Z kolei osoby niereagujące na terapię miały mniej różnorodną mikrobiotę [8].
Dla rozwoju „medycyny spersonalizowanej” kluczowe jest zatem określenie, w jaki sposób możemy ocenić prawdopodobną reakcję pacjenta na lek, zwiększyć skuteczność leku i zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych.
[7]
Potrzebne są dalsze wyniki badań, ale dotychczasowe doniesienia wskazują na duży potencjał mikrobioty w kontekście wpływu na działanie poszczególnych leków.
Zrozumienie tych zależności może w przyszłości dać odpowiedź na wiele nurtujących pytań dotyczących występowania działań niepożądanych czy właśnie skuteczności prowadzonej terapii. Być może farmakomikrobiomika okaże się kluczem w personalizacji terapii z ograniczeniem skutków ubocznych i jednoczesnej maksymalizacji efektów klinicznych.
Probiotykoterapia przy przewlekłym stosowaniu leków
Leki mogą powodować zaburzenia w składzie mikrobioty, która rzutuje na funkcje i integralność bariery jelitowej. Zaburzenie szczelności bariery jelitowej może skutkować transferem różnych antygenów i substancji prozapalnych do krwiobiegu. Wpływa to na rozwijanie się chronicznego stanu zapalnego w ustroju uznawanego za podłoże współczesnych chorób cywilizacyjnych: zaburzeń metabolicznych, otyłości czy cukrzycy. Choć nie ma jednoznacznego stanowiska co do rutynowego stosowania probiotyków podczas farmakoterapii (m.in. NLPZ, IPP czy doustnymi preparatami żelaza) coraz więcej badań wskazuje na korzyści takiej interwencji. Kluczowe jednak jest to, aby stosować probiotyki o udowodnionej skuteczności w kontekście utrzymywania integralności bariery jelitowej. Szczepy takie jak: Bifidobacterium lactis W52, L. brevis W63, L. casei 56 czy Lactococcus lactis W58 poprzez różne mechanizmy molekularne wspierają szczelność jelita: hamowanie aktywacji mastocytów, zwiększone wydzielanie przeciwzapalnej IL-10 czy zmniejszenie obciążenia lipopolisacharydem [9].
W kontekście antybiotykoterapii konieczne jest włączenie probiotykoterapii “osłonowej”, m.in. S. boulardii, LGG czy szczepu Lactobacillus plantarum 299v, która może zapobiegać objawom żołądkowo- jelitowym podczas antybiotykoterapii [10].
Podsumowanie
Zaburzenia mikrobioty są konsekwencją współczesnego stylu życia: wysoko przetworzonej diety, mało zasobnej w błonnik i polifenole, małej aktywności fizycznej, przewlekłego stresu czy terapii lekowych. Stosowanie leków powinno opierać się o rzeczywiste wskazania, aby unikać występowania działań niepożądanych – również tych dotyczących mikrobioty jelitowej. Okazuje się, że stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych czy inhibitorów pompy protonowej nie pozostaje bez wpływu na funkcje ekosystemu jelitowego, a także integralności bariery jelitowej. Zaburzenia w składzie mikrobioty i tym samym szczelności bariery jelitowej mogą wpływać na rozwój chronicznego stanu zapalnego, który zaangażowany jest w rozwój wielu dzisiejszych chorób przewlekłych.
Ważne zatem, aby ograniczyć nadużywanie leków, nie sięgać po antybiotyki przy każdej pojawiającej się infekcji, a także wyrobić zdrowe nawyki żywieniowe, które długofalowo wpłyną na różnorodny mikrobiom. To styl życia moduluje mikrobiotę i wpływa na jej bioróżnorodność. Przestrzeganie rytmu okołodobowego, umiarkowana aktywność fizyczna, odpowiednia higiena snu i racjonalna ekspozycja na słońce sprzyjają różnorodności mikrobioty, co na pewno przełoży się na nasze zdrowie.
Wpis powstał we współpracy z partnerem merytorycznym Sanprobi.
Jeżeli wolisz przerobić materiał w formie video- możesz odpalić sobie live’a na Instagramie tutaj.
Bibliografia:
1. Vich Vila, A., Collij, V., Sanna, S. et al. Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota. Nat Commun 11, 362 (2020)
2. Marlicz W., Ostrowska L., Łoniewski I. Flora bakteryjna jelit i jej potencjalny związek z otyłością. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii 2013; 9: 20–28
3. Ramirez J, Guarner F, Bustos Fernandez L, Maruy A, Sdepanian VL, Cohen H. Antibiotics as Major Disruptors of Gut Microbiota. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Nov 24;10:572912
4. Szajewska H.: Probiotyki – aktualny stan wiedzy i zalecenia dla praktyki klinicznej. Med. Prakt., 2017; 7-8: 19–37
5. Marlicz W, Łoniewski I. : Enteropatia indukowana NLPZ i IPP— ważny i niedoceniany problem kliniczny, Gastroenterologia Kliniczna 2014, tom 6, nr 1, 24–33
6. Tako E. i wsp. Dietary inulin affects the expression of intestinal enterocyte iron transporters, receptors and storage protein and alters the microbiota in the pig intestine. “Br J Nutr” 2008, 99, 472–480.
7. Doestzada M, Vila AV, Zhernakova A, et al. Pharmacomicrobiomics: a novel route towards personalized medicine?. Protein Cell. 2018;9(5):432-445. doi:10.1007/s13238-018-0547-2
8. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2017;4236:1–15.
9. Hemert S et al. Influence of the multispecies probiotic Ecologic BARIEER on parameters of intestinal barrier function. Food and Nutr Science 2014, 5: 1739-1745
10. Lonnermark E. et al. Intake of Lactobacillus plantarum reduces certain gastrointestinal symptoms during treatment with antibiotics. J Clin Gastroenterol, Vol 44, No 2, February 2010
